肝硬化肌肉减少症肖慧娟韩涛中华肝

文章来源

中华肝脏病杂志，.29（3）：-

作者：肖慧娟韩涛

DOI:10./cma.j.cn-0113-

摘要

肌肉减少症是肝硬化患者常见的并发症，对患者的临床结局和预后具有不良影响，需要予以足够重视，及早发现，积极诊治。临床上，可遵循发现可疑病例（筛查）—评估—确诊—严重程度评估的诊断流程。针对肝硬化及其并发症治疗基础上，合理的营养干预和运动是目前肝硬化合并肌少症治疗的重要措施，激素补充、针对骨骼肌代谢途径药物治疗的作用尚需要进一步证实。

肌肉减少症（简称“肌少症”）是一种进行性和全身性的骨骼肌疾病，以骨骼肌质量减少、肌力下降和身体功能减退为特征，与跌倒、骨折、身体残疾和死亡等不良后果的可能性增加有关[1]。常见于老年人、营养不良、慢性消耗性疾病、恶性肿瘤等。肝硬化患者易出现肌少症，而肌少症与其不良临床结局和预后密切相关[2]。因此，肝硬化患者及早识别诊断肌少症，并及时进行干预具有重要的临床意义。

一、流行病学

肌少症是肝硬化患者常见的并发症之一，也是营养不良患者的重要临床表现之一。其发生率为30%～70%，不同研究报道存在一定差异，可能与所采用的诊断工具、基础肝病的严重程度、病因等因素不同有关[3]。有研究者发现Child-PughA、B、C级肝硬化患者肌少症发生率分别为10%、34%、54%[4]。肝硬化的病因也影响肌少症的发生率，酒精性肝病的肌肉丢失率相对较高[5]。肌少症不仅存在于体质量轻的患者，在任何人体质量指数的肝硬化患者中均可出现，肥胖患者可出现少肌性肥胖，这是一种肌少症与肥胖共存、身体的瘦体质量与脂肪含量失衡的临床状态。肌少症和代谢相关性脂肪性肝病具有一些相似的致病因素，如慢性炎症、胰岛素抵抗和缺乏体力活动，二者可相互影响，相互促进。有研究结果显示随着代谢相关性脂肪性肝病疾病严重程度的增加，肌少症的发生率呈逐步上升趋势，单纯性脂肪变性为8.7%，活组织检查证实的非酒精性脂肪性肝炎为35%，晚期纤维化为67%[6]。

二、肌少症对肝硬化患者的影响和发病机制

研究结果证实，合并肌少症会对肝硬化患者产生不良影响，如降低生活质量和生存率，增加感染、腹水、肝性脑病、围手术期并发症等的发生风险，增加等待肝移植期间的死亡风险，也是肝移植病死率的重要预测因素[2，7]。肝硬化肌少症的发病机制十分复杂，受多种因素影响，如摄入不足、蛋白质等能量代谢改变、慢性炎症、高氨血症、睾酮水平低下、胰岛素抵抗等。肝硬化患者由于摄入减少、吸收下降、分解增加和能量消耗增加引起蛋白质分解代谢和合成之间的不平衡[8-9]。肝硬化患者禁食10h大约相当于健康人饥饿3d，这是由于肝细胞合成、储存和分解糖原的能力下降，导致酮体生成和氨基酸消耗增加，引起肌肉消耗[10]。肝硬化患者可因肝功能不全和门体分流出现高氨血症，而高氨血症可上调一种肌肉生长的重要负调节因子——肌肉生长抑制素，干扰哺乳动物靶向雷帕霉素信号通路及激活泛素-蛋白酶体介导的蛋白质水解和溶酶体自噬，抑制蛋白质的合成和肌肉再生。高氨血症还促进氧化应激，破坏线粒体功能，导致蛋白质合成受损[10]。肝硬化患者睾酮、胰岛素样生长因子1水平下降可导致肌肉生长抑制素升高，降低哺乳动物靶向雷帕霉素通路的激活，导致肌少症。此外，肝硬化患者常存在胰岛素抵抗，尤其是代谢相关性脂肪性肝病，引起肌肉蛋白质合成减少，分解代谢增加[11]。肝硬化患者机体处于促炎状态，促炎细胞因子白细胞介素6和肿瘤坏死因子-α等水平升高，激活泛素-蛋白酶体通路，导致骨骼肌自噬增加，使肌肉质量和力量显著降低[12-13]。身体活动缺乏也会激活泛素-蛋白酶体，促进肌少症的形成。

三、肌少症的评估

欧洲老年人肌少症工作组、亚洲肌少症工作组（AWGS）均推荐肌少症从肌肉力量、肌肉质量、身体功能3个方面进行评估[1，14]。肌肉力量可通过测定握力、30s坐起测试和膝关节屈伸检测等来评估，其中握力最为常用，它仅需握力计即可完成，简单、经济、实用。根据AWGS的诊断标准，当男性握力28kg，女性18kg，即评定为肌肉力量低下[14]。30s坐起测试要求患者在不用手臂帮助的情况下，记录30s内从椅子上站起、坐下的次数，该测试需要肌肉力量和耐力。膝关节屈伸检测可反映下肢肌力，包括等长、等速肌力检测等，其中等速肌力检测能反映日常生活中的肌肉功能。但膝盖屈伸试验需要特殊仪器设备和专业培训人员，且该方法缺乏足够研究数据。

肌肉质量的测量方法有很多，如双能X线吸收法、磁共振成像、生物电阻抗法、X线计算机断层扫描（CT）、超声等，而CT法是检测骨骼肌肌肉质量的金标准，一般是通过CT扫描测量第3腰椎（L3）水平横截面肌肉面积总和与身高平方的比值计算L3骨骼肌指数。肌肉质量受年龄、性别、种族等多种因素影响，L3骨骼肌指数用于诊断肝硬化患者肌肉质量减少的界值尚未统一。欧洲肝病学会推荐男性50cm2/m2，女性39cm2/m2为肌肉质量减少[9]。日本肝病学会提出诊断肌少症男性和女性的界值分别为42cm2/m2和38cm2/m2[15]。生物电阻抗法是通过微电流在体内肌肉中的水传导和阻抗信息推算肌肉含量，在有体液潴留的患者中会高估肌肉质量。双能X线吸收法检测价格昂贵，需放射线暴露，有体液潴留时准确性较差。超声可以测量肌肉厚度，但测量部位主观性强、重复性差，由肌肉厚度推测肌肉质量的准确性有待探讨。

评估身体功能的常用方法有简易机体功能评估量表、起立-行走计时测试、6min步行试验、日常步速评估、衰弱指数、心肺运动试验等。有研究者报道，等待肝移植患者的步速和简易机体功能评估量表评分与总体生存率相关[16]。当6m步行速度低于1m/s、简易机体功能评估量表评分≤9分即为身体功能下降。注意排除其他引起肌肉力量下降影响身体功能的原因，如抑郁、中风、平衡障碍、外周血管疾病等[1]。对于并发大量腹水影响行走、肝性脑病等患者，这些评估结果需客观谨慎分析。

四、肝硬化患者肌少症的诊断流程

近年欧洲老年人肌少症工作组、AWGS陆续对既往发布的肌少症诊断方案进行了更新与调整[1，14]，提出发现可疑病例—评估—确诊—严重程度评估（Find-Assess-Confirm-Severity，F-A-C-S）的诊断流程。发现病例可能始于患者自述肌肉减少的症状或体征如跌倒、感觉虚弱、行走速度缓慢，难以从椅子上站起来或体质量减轻/肌肉消耗等，但如出现症状，诊断相对较晚，鉴于肌少症对患者的临床结局具有重要影响，因此建议患者常规筛查，以便早期发现。欧洲老年人肌少症工作组建议采用SARC-F问卷来筛查肌少症，基于肌肉力量、行走能力、座椅起立、爬楼梯和跌倒经历5项内容评估判断肌少症高危患者。AWGS还推荐根据小腿围，或将小腿围和SARC-F问卷相结合形成的SARC-CalF问卷用于肌少症筛查，其中小腿围男性34cm、女性33cm即为肌少症高危人群；SARC-F量表≥4分或SARC-CalF量表≥11分为发现的可疑病例，应进一步评估确诊。先评估肌肉力量，若肌肉力量下降应怀疑存在肌少症可能（sarcopeniaprobable）；然后测量肌肉质量，肌肉质量下降，即可确诊肌少症。最后，根据身体功能评估确定肌少症的严重程度。若肌肉力量下降，且肌肉质量减少，同时存在身体功能下降，则为严重肌少症（severesarcopenia）。

五、肝硬化患者肌少症的治疗

肝硬化肌少症需要在基础肝病及其并发症治疗基础上，进行综合干预。目前针对肌少症治疗的主要措施包括生活方式调整、营养干预、运动及辅助药物治疗。

1.生活方式调整：

不管肝硬化的病因是什么，都应戒烟、戒酒，注意生活方式的调整。此外，提高睡眠质量，保持心理健康，对改善生理状态和肌肉健康也十分重要。

2.营养干预：

对肝硬化患者预防和改善肌少症首先要保证充足的能量和蛋白质供给。目前相关的临床实践指南推荐代偿性肝硬化的能量摄入为25～35kcal·kg?1·d?1，失代偿性肝硬化为30～35kcal·kg?1·d?1[9]。蛋白质推荐摄入量为1.2～1.5g·kg?1·d?1，以维持氮平衡，降低肌少症的发生率。对于肥胖患者（人体质量指数30kg/m2），建议能量摄入减少至25kcal·kg?1·d?1，同时应注意在减重过程中防止肌肉丢失，代偿期可增加蛋白质摄入1.5g·kg?1·d?1，失代偿期根据血氨和肝性脑病等情况酌情调整[17]。年国际肝性脑病和氮代谢学会共识建议合并肝性脑病患者不应限制蛋白质的摄入[18]。考虑到肝硬化患者的肝脏糖原储存功能受损，混合摄入碳水化合物和蛋白质可确保有足够的蛋白质来维持和重建肌肉组织。乳清蛋白及植物性食物（如豆腐、大豆等）中支链氨基酸含量丰富，且植物蛋白耐受性优于动物蛋白，可作为首选，但未满足蛋白质的总需求，也应摄入一定量的动物性蛋白质。为减少禁食时间，建议每天少食多餐，包括加餐在内，将每日摄入能量和蛋白质等营养素分至4～6次小餐，避免长时间饥饿状态。提倡夜间加餐，口服补充至少含50g复合碳水化合物和/或20g蛋白质的食物[8-9]。

肝硬化患者支链氨基酸水平降低，血氨升高，影响肌肉的能量代谢和蛋白质合成。补充支链氨基酸后可促进肝硬化患者的血氨代谢，改善肌肉质量和营养状况，提升白蛋白水平，提高生活质量和生存率。建议肝硬化患者饮食氮摄入不足时，可口服补充支链氨基酸0.25g·kg?1·d?1[17]。支链氨基酸中的亮氨酸代谢产生β-羟基-β-甲基丁酸酯，不仅能通过哺乳动物靶向雷帕霉素刺激肌肉中蛋白质合成，还能抑制蛋白质降解途径，减少肌肉蛋白质的降解[19]。研究报道口服亮氨酸10g/d，加上中等强度的身体锻炼，持续12周，可改善肝硬化患者的大腿肌肉质量和生活质量[20]。

关于维生素D对肌少症的作用，尽管目前研究结论存在差异，但多数研究者认为补充维生素D对骨骼肌健康有益[21]。有研究者认为，每天至少需要IU的维生素D来提高肌肉力量[22]。虽然有研究结果表明血清维生素D3水平与慢性肝病患者的握力、骨骼肌质量指数呈正相关[23]，但其与肝硬化肌少症的防治关系还尚未被证实。

肉碱在脂肪酸氧化中起重要作用。研究报道，服用左旋肉碱（mg/d）6个月以上可抑制肝硬化患者的骨骼肌丢失。这可能与它能降低血氨水平和改善线粒体功能有关[24]。但有研究结果显示补充左旋肉碱后，即使血氨水平无明显下降，也可显著抑制骨骼肌的丢失[25]。

ω-3多不饱和脂肪酸具有降低促炎细胞因子、增加骨骼肌脂肪酸氧化和改善胰岛素敏感性的作用。有研究报道ω-3多不饱和脂肪酸可改善健康老年人的肌肉质量和功能[26]。但对肝硬化肌少症的作用尚不明确，还需进一步研究证实。

3.运动：

身体活动不足是导致肝硬化肌少症的重要因素之一。研究结果表明，运动可改善代偿期肝硬化和轻度失代偿期肝硬化患者有氧运动能力、肌肉功能和质量、生活质量、心肺功能和肝静脉压梯度[27-28]。因此，尽可能鼓励肝硬化患者在医生指导下进行科学合理运动，但在运动前一定要对其肝功能状态、心肺功能及其他并发症等情况做好充分评估。如果无或仅有1个心血管危险因素，没有必要禁止患者进行低强度的运动[27]。一般可从低强度运动逐渐增加至中等强度。有氧运动如骑自行车、慢跑、快走等，可提高体能，改善心肺功能；抗阻运动包括举哑铃、椅子支撑运动、弹力带、蹲起等，有助于逆转肌少症，改善肌肉力量和平衡以及骨密度。通常推荐有氧运动和抗阻运动相结合（按3∶2比例），中等强度，每天至少30min，每周3～5次，最好在监督下进行[10，27]。对于超重或肥胖，年龄偏大，骨关节疾病以及因其他原因无法坚持进行有氧运动的人而言，抗阻运动可作为一种相对安全的运动形式。食管胃底静脉曲张患者是否适合负重运动尚不清楚，有研究者建议自重训练或使用小质量（如0.5～1kg）重复举重训练[28]，但有学者认为中重度食管胃底静脉曲张患者进行不恰当的负重运动有可能增加出血风险，这有待于进一步研究。对于严重肌少症的衰弱患者，推荐首选平衡和伸展运动，如侧/后方抬腿、坐起重复运动、绕椅子转、踮脚尖站等，以增强腿部力量，改善运动范围[28]。每次运动时应注意运动前热身5～10min，运动后拉伸放松5～10min，运动过程中可有中途休息，然后逐渐连续，视病情严重程度和体能恢复情况而定[27]。

4.药物治疗：

鉴于血氨在肝硬化肌少症发生中的作用，降氨治疗可能会增加肌肉质量和力量。动物实验结果显示利福昔明联合L-鸟氨酸-L-天冬氨酸可使血浆和肌肉氨浓度下降，骨骼肌的质量和功能得到改善[29]。睾酮是一种促进合成的激素，有研究报道对血清睾酮低的男性肝硬化患者用睾酮治疗1年，肌肉质量显著增加。但注意长期使用睾酮可能增加心血管事件、红细胞增多症、胆汁淤积症、前列腺癌和肝癌的风险[9]。其他如肌肉生长抑素拮抗剂、卵泡抑素、哺乳动物靶向雷帕霉素C1激活剂、抗氧化剂、线粒体保护剂等可能有益于骨骼肌蛋白合成，但目前还没有足够的临床证据[10]。肌肉生成抑素抗体虽然对年老、虚弱易跌倒者和行择期髋关节置换术患者的肌肉质量有积极作用[10，30]，但对肝硬化患者是否有类似作用，还需要进一步的临床研究。

综上所述，肌少症是肝硬化患者的常见并发症之一，影响其临床结局和预后。应及早发现，积极防治，肌少症可按照发现可疑病例（肌少症筛查）—评估—确诊—严重程度评估的流程来诊断。在积极治疗肝硬化原发疾病及其并发症的基础上，进行合理的营养干预、运动是目前治疗肌少症的重要措施，降氨治疗、激素补充、针对骨骼肌代谢途径中的药物治疗等具有一定的应用前景。肝硬化肌少症的发病机制与诊治方面仍存在问题，值得深入进一步探究。

参考文献

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