LancetOncol乳腺癌患者辅助

《LancetOncology》于4月20日在线发表了一篇综述《Evidence-basedapproachesforthemanagementofside-effectsofadjuvantendocrinetherapyinpatientswithbreastcancer》总结了辅助内分泌治疗的常见的副作用及针对这些副作用的药物和非药物干预。

越来越多的有效治疗方法使提高了乳腺癌患者的生存率。在激素受体阳性的早期疾病中，生存期延长与辅助内分泌治疗的使用密切相关，但内分泌治疗可引起副作用，影响依从性和患者生活质量。在绝经前乳腺癌幸存者中，由于与强效的内分泌治疗相关的雌激素突然抑制，这些副作用可能更加显著。21世纪癌症治疗的一个重要野心是恢复患癌前生活质量以及情绪和社会功能，只有通过减轻抗癌治疗的副作用才有可能实现。本综述全面总结了现有治疗手段（激素和非激素药物治疗策略、非药理学方法以及补充和替代药物）的疗效和安全性数据，以控制与辅助内分泌治疗相关的特定副作用（潮热、性功能障碍、体重增加、肌肉骨骼症状和疲劳），为内分泌治疗提供更新的、基于证据的方法。

引言

在过去的20年里，乳腺癌死亡率持续下降，乳腺癌患者成了最大的癌症幸存者群体。约70%的乳腺癌为激素受体阳性，其主要治疗方法是雌激素剥夺（内分泌治疗）。他莫昔芬或芳香化酶抑制剂辅助治疗可减少激素受体阳性乳腺癌患者乳腺癌复发，提高总生存期。然而，辅助内分泌治疗所取得的获益是有代价的。与辅助内分泌治疗相关的副作用包括潮热、性功能障碍、体重增加、肌肉骨骼症状、骨密度降低、抑郁、认知功能障碍和疲乏。有确凿的证据表明，这些持久的副作用显著影响了患者的生活质量和治疗依从性。

在绝经前乳腺癌患者中，辅助内分泌治疗可在他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的基础上加用卵巢功能抑制进行强化。由于卵巢功能抑制诱导雌激素浓度突然降低，内分泌治疗的副作用在绝经前患者中可能更加突出。最近一项针对绝经前乳腺癌女性的研究发现，处方他莫昔芬1年后通过生化检查评估的不依从率为16%，可能其与副作用（疲乏和肌肉骨骼症状）的存在部分相关。重要的是，不依从他莫昔芬导致癌症特异性结局受损。卵巢功能抑制增加了绝经前患者辅助内分泌治疗副作用的频率；他莫昔芬或芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制也报告了相似的生活质量指标。接受他莫昔芬加卵巢功能抑制治疗的患者更容易受到潮热和盗汗的影响，而接受芳香化酶抑制剂加卵巢功能抑制治疗的患者报告性功能障碍和肌肉骨骼症状的发生率更高。总的来说，这些副作用可能会严重困扰并影响治疗依从性，表现为观察到的提前停药率：口服内分泌治疗（所有类型）和卵巢功能抑制（不考虑处方的口服内分泌治疗）均约为20%。

尽管绝经后患者的不依从率较低，但生活质量下降和因副作用停止治疗也是这些患者的重要问题。此外，在临床试验和临床实践中，治疗依从性不同，其中口服辅助内分泌治疗的停药率更高，治疗5年后为31%-73%不等。尽管与内分泌治疗相关的不良事件频率很高，但在随访过程中，这方面的问题往往被低估，而随访的重点通常是疾病复发的风险。化疗引起的毒性往往被患者和医生接受，因为辅助或新辅助治疗期较短，这些毒性大多是可逆的。相比之下，患者接受辅助内分泌治疗5年或10年，在此期间有持续发生副作用的可能性，即使此类不良事件的级别较低。积极的症状管理是生存管理，以确保患者获得最佳可能的治疗结局，以及耐受性、治疗依从性和生活质量的复杂平衡。

本文是一个全面的综述，旨在总结现有干预措施（激素和非激素药物治疗、非药物方法以及补充和替代药物）的疗效和安全性数据，以控制与辅助内分泌治疗相关的选定副作用（潮热、性功能障碍、体重增加、肌肉骨骼症状和疲乏）为其管理提供更新的循证方法。选择这些副作用是因为其患病率高和对患者不便。由于篇幅限制，在本文中未讨论与内分泌治疗相关的其他重要副作用（例如，认知功能障碍、抑郁、焦虑、对身体形象的痛苦、失眠、心血管毒性和骨密度降低），这些副作用需要单独的研究。

内分泌治疗相关副作用的管理既往数据表明，全面的绝经评估干预（包括症状评估、教育、咨询和根据症状的特定药物和行为干预）与症状控制的显著改善相关。尽管治疗雌激素缺乏相关症状的最有效疗法是激素替代，但这种方法禁用于乳腺癌患者，因为激素替代治疗会增加复发风险。尽管仍需要安全有效的非激素治疗，但在乳腺癌幸存者辅助内分泌治疗副作用管理的随机对照试验中，几种治疗选择已显示获益。

潮热

药物治疗

对于非激素策略，几项研究调查了使用抗抑郁药（包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂）控制乳腺癌幸存者潮热。研究最多的药物是文拉法辛，在几项随机对照试验中显示，文拉法辛可使潮热减少高达60%。其他5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，包括度洛西汀、艾司西酞普兰、帕罗西汀和舍曲林，也显示了控制乳腺癌幸存者潮热的阳性结果。尽管存在争议，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是CYP2D6的强效抑制剂，可能降低他莫昔芬的生物利用度。抗惊厥药加巴喷丁和普瑞巴林是治疗乳腺癌幸存者潮热的有效替代药物。一项交叉试验显示，加巴喷丁和文拉法辛的疗效相似，引起的潮热减少相似(66%)，患者首选文拉法辛。23α-肾上腺素能激动性抗高血压药可乐定可诱导乳腺癌幸存者潮热减少40%（与安慰剂相比）。由于与使用可乐定相关的重要副作用和显示文拉法辛优效性的随机试验结果，可乐定通常不作为治疗乳腺癌幸存者潮热的首选药物。

一项安慰剂对照试验显示，较低剂量的抗胆碱能奥昔布宁（2.5mg或5mg，每日两次）治疗伴或不伴乳腺癌患者的潮热获得了阳性结果。与安慰剂相比，观察到潮热和总体生活质量的改善更大。重要的是，尽管本试验未评价认知障碍，但抗胆碱能药物可诱导这种潜在的不良反应，医生应了解其中。非激素药物治疗的选择应由医生和患者共同决定。该讨论还应考虑合并用药、合并症和拟定药物治疗的安全性特征，包括潜在的药物相互作用。考虑到这些治疗中的大多数疗效也在较低剂量下显示，从低剂量开始评价缓解和耐受性是更好的。

对于激素策略，黄体酮类似物甲地孕酮和甲羟孕酮对治疗乳腺癌女性患者的潮热高度有效。虽然过去分离的孕激素已用于转移性乳腺癌的治疗，但其在早期乳腺癌患者中的安全性尚未确立。由于雌激素和孕激素联合使用已被证明可增加乳腺癌复发的风险，因此存在与使用相关的问题。

非药物策略

体重控制和饮食干预可能是减少乳腺癌幸存者潮热的重要策略。根据两项队列研究的建议，在服用芳香化酶抑制剂或他莫昔芬的女性中，体重增加与发生潮热的风险独立相关。虽然饮食干预可以控制体重，但WHEL研究的亚组分析显示，干预组接受他莫昔芬治疗的患者的血管舒缩症状没有减轻，该研究调查了高蔬菜、高纤维、低脂饮食对乳腺癌幸存者的影响。

星状神经节阻滞手术可有效控制接受内分泌治疗的乳腺癌幸存者的潮热，如小型单组研究最初所示，潮热评分改善高达60%。尽管一项研究显示星状神经节阻滞与普瑞巴林相比，潮热评分改善更大，一项最近的研究比较了该策略与帕罗西汀，结果显示两组的结果相似。因此，考虑到星状神经节阻滞的侵入性，药物方法可能是首选的第一种策略。

认知行为治疗是另一种干预措施，可通过影响乳腺癌幸存者对潮热的感知和认知评估，帮助其管理血管舒缩症状。随机MENOS1试验比较了常规护理与常规护理加6周团体认知行为治疗（包括心理教育、步速呼吸和放松）。干预组报告潮热和盗汗的感知负担显著降低，26周后效果持续存在。然而，无论是9周还是26周，两组的潮热频率均无显著差异。本试验的脱落率较低，表明该干预措施是高度可接受的。

替代医学

随机试验的数据表明，针灸可能是治疗接受辅助内分泌治疗的乳腺癌幸存者潮热的有效选择。这种干预的疗效最初被报道为不一致，数据显示假针灸shamacupuncture对潮热评分（安慰剂效应）也有积极影响。然而，最近的一项随机试验表明，与假针灸、加巴喷丁或安慰剂相比，接受真正针灸治疗的患者在降低潮热综合评分方面具有更高的获益。治疗后疗效的持久性是该疗法一个有趣的潜在优势，因为针灸组在治疗完成后对潮热评分的积极作用持续4个月，而加巴喷丁组没有发生这种情况。只要有条件，这种干预措施可以考虑用于乳腺癌幸存者，因为它的副作用非常少，并且与其他潜在靶症状的额外获益相关，如癌症相关疲劳和关节痛。

两项随机试验表明，催眠可以改善乳腺癌幸存者的潮热。Elkins及其同事发现，与对照组相比，催眠对潮热评分（5次治疗后降低68%）、焦虑、抑郁和睡眠有显著益处。随后的一项较小的研究将伴有潮热的乳腺癌幸存者随机分配到催眠治疗组和加巴喷丁组，两组的潮热评分均有改善，无显著差异。因此，催眠可能是一种有用的干预措施，并且比药物方法具有更少的安全性问题。但是，这种干预措施的可用性有限可能是常规和广泛纳入患者生存治疗的挑战。

根据小型随机试验令人鼓舞的结果，瑜伽和放松训练有助于减少乳腺癌幸存者的潮热。此外，使用冷垫式加垫器的简单措施可以为因潮热导致睡眠障碍的患者带来安慰。

补充剂（即黑升麻、大豆植物雌激素、镁和维生素E）和磁场治疗已经过测试，发现与安慰剂相比，对潮热没有影响。尽管一些前瞻性单组研究和病例对照研究的结果表明，顺势疗法可以改善潮热，但这种方法的随机、安慰剂对照试验产生了阴性结果。

性功能障碍

乳腺癌幸存者的性功能障碍可能有几种表现，如身体和外阴阴道变化（如阴道干燥和性交困难）和心理社会影响（如性欲下降、身体形象和自尊变化以及亲密和伴侣沟通障碍）。需要对这一问题进行全面评估和多学科办法。

药物治疗

局部激素疗法包括雌二醇释放阴道内片剂、低剂量阴道植入物、雌激素阴道乳膏、雌二醇释放阴道环、阴道睾酮和阴道脱氢表雄酮。每种药物以不同的速率被全身吸收，所有药物均显示可有效治疗与雌激素剥夺相关的阴道症状。尤其是基于雌激素的阴道治疗，也可改善阴道粘膜。目前，尚无正式证据表明阴道局部雌激素治疗可增加乳腺癌复发风险，但几项研究表明，这些药物可引起血清雌二醇浓度升高。在接受卵巢抑制加芳香化酶抑制剂治疗的绝经前乳腺癌患者中，血清雌二醇的升高可能是值得

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