年蜂王浆的生物学活性及其作用机制

年国内外蜂王浆研究概况

（浙江大学动物科学学院，游蒙蒙,陶凌晨,王康莉,李珊珊,胡福良）

蜂王浆的生物学活性及其作用机制研究

蜂王浆的生物学活性十分广泛。年度发表的7篇综述中，罗马尼亚学者B?lan等对蜂王浆在妇女绝经后症状以及其他衰老相关性疾病的应用进行了综述。

Kurek-Górecka等的综述主要集中于包括蜂王浆在内的蜂产品在皮肤护理方面的应用，并认为蜂王浆可作为护肤品中的有效护肤成分。日本学者Ali等对蜂王浆在认知衰退以及阿尔茨海默症等方面的应用进行了综述，并进一步阐述了可能的作用机制。动物研究显示蜂王浆可通过减轻神经炎症、氧化应激等恢复阿尔茨海默症动物模型的认知功能。

Ali等还对蜂王浆在老年骨骼功能障碍方面的应用及其作用机制进行了综述，为后续蜂王浆在少肌症方面的应用提供了参考。哥伦比亚学者Jagua-Gualdrón等综述了蜂王浆等蜂产品在关节炎方面的最新研究进展。Ahmad等的综述介绍了蜂王浆的活性成分、生物学活性、药理学活性，以及食用蜂王浆可能出现过敏的症状，如接触性皮炎和哮喘，他们认为需要开展更多的体内及体外实验以证明蜂王浆的安全性和有效性。

年新型冠状病毒在全球范围内爆发，没有特效药来治疗或者预防冠状病毒感染。Lima等的综述阐明了蜂王浆等蜂产品在促进免疫细胞成熟、激活机体免疫方面的作用，提出蜂产品可作为一种具有抗病毒活性的天然功能食品，为减轻COVID-19相关的疾病风险提供希望。

1、蜂王浆对神经系统的保护作用

浙江大学You等在BV-2小胶质细胞模型中探究了10-羟基癸酸（10-HDAA）的抗神经炎症作用，结果显示，10-HDAA在小胶质BV-2中降低了脂多糖（LPS）诱导的一氧化氮合酶（iNOS）和一氧化氮（NO）水平的升高。与LPS组相比，经10-HDAA/LPS处理的BV-2细胞具有更高水平的吞噬受体TREM2。RNAseq转录组结果显示，LPS组和10-HDAA/LPS组BV-2细胞之间的转录谱不同，并且10-HDAA预处理显著降低了促炎介质的水平。

此外，研究还发现p53是10-HDAA的靶标，p53可以通过直接失活NLRP3炎症通路和间接促进自噬两种方式介导10-HDAA的抗炎作用。其研究结果揭示了抑癌基因p53在抑制神经炎症方面的新功能，并为拓宽蜂王浆的应用范围提供了理论依据。日本岐阜大学Iegaki等研究了蜂王浆对心理健康的保护作用。

在小鼠悬尾试验中，蜂王浆和含有脂肪酸的蜂王浆乙醇提取物抑制了慢性不可预轻度应激抑郁症动物模型（UCMS）中不动时间的增加。肾上腺的DNA微阵列分析表明，参与胆固醇代谢的基因在UCMS中表达上调，蜂王浆抑制了与胆固醇合成和转运相关基因的表达。这些结果表明，蜂王浆通过调节肾上腺类固醇生成来改善应激诱导的抑郁样行为。此外，蜂王浆中含有的脂肪酸有助于促进蜂王浆的抗抑郁作用。

2、蜂王浆的免疫调节作用

越来越多的证据表明，衰老与免疫的衰退有关，免疫衰老可大大增加老年人口感染的发生率。Natarajan等探讨了蜂王浆对线虫天然免疫调节的潜在益处。他们以金黄色葡萄球菌为模型，结果显示从卵孵化阶段补充蜂王浆可以保护线虫免受细菌感染。进一步的机理研究表明，蜂王浆通过IIS/DAF-16、p38MAPK和Wnt通路来调节天然免疫。这一结果表明蜂王浆有助于延缓天然免疫衰老。

10-HDA是蜂王浆中特有的脂肪酸。中国农科院蜜蜂研究所Fan等利用环磷酰胺注射液生成免疫抑制小鼠，10-HDA处理模型小鼠后，分析胸腺和脾脏蛋白质组学变化。结果显示，10-HDA对免疫抑制小鼠的体重、胸腺重量、脾脏重量的作用均显示其在免疫器官保护中的潜在作用，该研究为将天然产物应用于免疫低下治疗提供了一个新的依据。微皱褶细胞（M细胞）是散布于肠道粘膜上皮细胞间的一种特化的抗原转运细胞，M细胞摄取有效抗原（Ag）对于粘膜免疫应答具有重要意义。

日本学者Isayama等的研究表明10-HDAA有效促进M细胞分化，在人结肠癌细胞系CaCO-2中，10-HDAA增加了核因子-kB（NF-kB）受体激活物的表达水平，表明10-HDAA可能促使CaCO-2细胞分化为M细胞。鼻内10-HDAA给药可增加猕猴鼻咽相关淋巴组织（NALT）上皮细胞中M细胞的数量。口服10-HDAA可增加滤泡相关上皮细胞中M细胞的数量，并显著提高猕猴抗原特异性免疫球蛋白A（IgA）水平，表明10-HDAA可以有效增强抗原特异性免疫应答。

3、蜂王浆的抗糖尿病、抗肥胖活性

目前全世界的肥胖率已达到惊人的水平。通过增加棕色脂肪组织（BAT）功能或促进白色脂肪组织（WAT）的褐变来促进产热已被认为是一种新型的减肥方法。伊朗学者Alamdari等研究了蜂王浆对肥胖大鼠模型中热量限制饮食后BAT激活和WAT褐变的影响。与热量限制饮食组相比，蜂王浆显著抑制大鼠体重增加，显著增加WAT和BAT中解偶联蛋白1（UCP1）的表达。

此外，蜂王浆处理显著增加了PR结构域蛋白16（PRDM16）、cAMP反应元件结合蛋白1（CREB1）、P38丝裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）和骨形态发生蛋白8B（BMP8B）的表达。然而，CCAAT/增强子结合蛋白β（CEBPβ）和骨形态发生蛋白7（BMP7）的表达水平没有明显变化。

以上研究结果表明，蜂王浆促进了WAT的热发生和褐变，促进了能量消耗的增加。因此，蜂王浆可能会成为减肥的有效食品选择。此外，Irandoost等在大鼠模型中评估了蜂王浆对肥胖引起的葡萄糖不耐受和炎症的影响，结果表明蜂王浆处理可显著改善由高脂饮食引起的葡萄糖稳态失调和炎症反应。

4、蜂王浆的抗菌、抗衰老作用

蜂王浆具有较强的抗菌活性。欧洲蜂幼虫腐臭病的致病菌—蜂房球菌对蜂王浆抗菌活性有抗药性，并能经口感染幼虫。蜂房球菌具有三种菌株，包括CC3、CC12和CC13，其中，CC3菌株表现出最强的蜂王浆抗性。Takamatsu等为了在CC3菌株中筛选出参与蜂王浆抗性的基因，通过紫外诱变技术从高蜂王浆抗性的CC3菌株中产生了蜂王浆敏感的菌株。基因测序结果显示，spxA1a基因可能对CC3菌株的蜂王浆抗性发挥了一定的作用。

spxA1a缺失的CC3菌株对蜂王浆及10-HDA的敏感性增加。野生型CC3菌株和spxA1a突变体菌株的差异表达基因分析表明，45个蛋白质编码基因在spxA1a阳性菌株中普遍上调。显著上调基因中有许多位于前噬菌体区，另外一些基因与氧化应激有关。

因此，spxA1a被认为是蜂房球菌在蜂群中具有抗性的关键调节因子。雷帕霉素复合物1（TORC1）的靶点是细胞代谢的主要调节因子，它的失调与一系列疾病有关，包括癌症和年龄相关性疾病。在营养稀缺状态下，Nprl3是GATOR1（一种RagGTPases的GAP）的组成部分，从而抑制TORC1的活性。由于果蝇的TORC1活性过高，因此nprl3突变体会表现出一些代谢缺陷。

Cheng等利用nprl3突变果蝇模型来检测蜂王浆对代谢调节的影响。结果显示，蜂王浆处理显著增加了nprl3突变体果蝇的存活率，降低了TORC1活性；蜂王浆处理还改善了nprl3突变体果蝇中活性氧（ROS）的水平异常。蜂王浆中的蛋白质被认为是增加nprl3突变体果蝇存活率的必需营养成分。

5、蜂王浆的生殖保护作用

蜂王浆已被证明对生殖系统稳态具有积极的影响。然而，蜂王浆在多囊卵巢综合症动物模型的生殖参数方面是否有作用尚不清楚。Hamid等利用睾酮处理未成熟雌性大鼠3周以诱发高雄激素血症。实验结果证明与睾酮单处理组相比，蜂王浆处理可显著升高卵泡刺激素水平，降低黄体生成素、睾酮和雌二醇水平。

此外，与睾酮单处理组相比，蜂王浆处理组丙二醛水平和谷胱甘肽过氧化物酶活性显著降低，但总抗氧化能力水平明显提升。蜂王浆处理还可恢复睾酮处理诱导的卵巢卵泡发育紊乱，但蜂王浆对多囊卵巢综合症动物模型的生殖参数具体作用机制需要进一步的研究。

Hashem等研究了蜂王浆对顺铂介导的大鼠卵巢凋亡的影响。结果表明与顺铂单处理组相比，顺铂处理前给予蜂王浆可显著增加大鼠的卵巢和子宫重量，但对卵泡数量无显著影响。

此外，蜂王浆预处理恢复了正常的卵巢组织结构，显著升高卵泡刺激素、黄体生成素、抗缪勒氏管激素水平。进一步的机制研究发现蜂王浆可通过增加抗凋亡蛋白Bcl2表达，减少促凋亡蛋白Bax表达，同时增加粒线体融合相关蛋白Mfn2mRNA和蛋白表达，减轻顺铂诱导的卵巢凋亡。目前家禽生产中遇到的一个重要问题就是公禽受精能力低下。

伊朗学者Rahnama等探讨了蜂王浆膳食补充剂对冷冻贮藏的鸡精液的影响。结果表明，与对照组相比，蜂王浆处理后的鸡精液组在4°C储存24h和48h后，精子向前推进力、畸形、膜完整性和细胞活力均得到改善。蜂王浆处理组精液冻融后膜完整性和前向运动率明显高于其他组，异常精子百分比降低。

此外，蜂王浆处理组精液融后DNA完整性和线粒体活性明显高于其他组。Abbaszadeh等研究了蜂王浆对睾丸扭转所致大鼠缺血再灌注损伤的保护作用。与模型对照组相比，蜂王浆处理显著改善了睾丸组织病理学结果和睾酮水平，说明蜂王浆对大鼠睾丸缺血再灌注损伤有保护作用。

6、蜂王浆缓解更年期综合症以及保护骨健康作用

非酒精性脂肪肝在绝经后妇女中发病率较高，并伴有胰岛素抵抗、肥胖和血脂异常。浙江大学You等评估了对去卵巢大鼠中非酒精性脂肪肝的影响。结果证明蜂王浆处理改善了血脂谱，减轻了肝脏脂肪变性和肝损伤。此外，蜂王浆通过下调卵巢去除大鼠肝脏中的PER1和PER2昼夜节律基因的表达，表明蜂王浆可能是治疗更年期过程中非酒精性脂肪肝的一种很有前途的药物。

日本学者Matsushita等评价了蜂王浆补充对绝经后妇女骨代谢的影响。他们采用随机、双盲、安慰剂对照临床试验，选取72名45-60岁的健康绝经后妇女作为研究对象。结果显示安慰剂组妇女的骨密度明显下降，股骨髋关节结构分析参数显著恶化，但蜂王浆组妇女的这些参数没有显著变化。

安慰剂组总1型前胶原氨基端延长肽（P1NP）和焦油耐三甲酸酸性磷酸酶水平显著降低，但蜂王浆干预组中总P1NP水平没有显著差异，说明蜂王浆可保护绝经后妇女骨健康。蜂王浆治疗能防止骨丢失，但蜂王浆的作用物质成分还鲜有报道。

Tsuchiya等对蜂王浆进行了成分分析，并确定了10-HDA是参与抑制破骨细胞生成的关键成分。他们进一步证明了游离脂肪酸受体4（FFAR4）与10-HDA直接相互作用，这种相互作用抑制了核因子-kB（NF-kB）配体（RANKL）诱导的NF-kB信号激活，从而减弱了活化T细胞核因子（NFAT）C1的活化，进而抑制破骨发生。口服10-HDA可减轻去卵巢小鼠的骨吸收。这些结果表明通过补充蜂王浆，特别是10-HDA，可缓解绝经后骨质疏松症。

7、王浆肽的功能研究

利什曼病患者面临着严重的治疗问题，包括对普通药物的抗药性以及高昂的治疗费用，因此有必要开发新药来控制利什曼病。蜂王浆中提取的王浆肽已被证明对多种细菌和真菌有很好的疗效。伊朗学者Zahedifard等对两种利什曼原虫进行了研究，结果显示王浆肽能够通过膜破坏和影响膜电位的变化来限制利什曼原虫的生长。

Shirakawa等使用蛋白酶解蜂王浆冻干粉（pRJ）处理小鼠，结果显示pRJ可以防止缺失神经后肌纤维的缩小，而不影响总肌肉重量。进一步的结果显示，pRJ不影响肌肉萎缩相关基因的表达，但刺激肌发生相关基因的表达，包括IGF-1和IGF受体。此外，10-HDA和10-HDAA均可调节C2C12细胞、小鼠成肌细胞的肌肉发生。这些发现可能有助于蜂王浆在预防和治疗肌肉萎缩类疾病方面的应用。

Qiu等开发了一种具有抗氧化和抗衰老作用的膳食营养补充剂，命名为ERJ-CP，即将酶处理的蜂王浆（ERJ）与胶原肽（CP）混合。以果蝇为模型动物，研究了ERJ-CP在体内的抗衰老作用。结果证明ERJ-CP显著延长了H2O2和百草枯处理后果蝇的平均寿命，降低了果蝇的丙二醛（MDA）和蛋白质羰基（PCO）水平。ERJ-CP可上调总超氧化物歧化酶（T-SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT）的含量。此外，ERJ-CP处理增加了果蝇的食物消耗、体重和运动能力。结果表明，ERJ-CP对果蝇的抗氧化和抗衰老都有积极作用。

8、其他

蜂王浆中的王浆主蛋白1（MRJP1）可以调节蜜蜂的级型分化。为了探究具体的分子机制，瑞士学者SimoneMattei等对蜂王浆中的微丝结构进行了研究。利用低温电子断层扫描研究了蜂王浆糖蛋白微丝超微结构，结果表明蜂王浆糖蛋白微丝中内含n-聚糖和脂质，如果蜜蜂幼虫食用王浆微丝，王浆微丝就会在蜜蜂肠道中分解，随之MRJP1蛋白构象会发生改变，进一步导致其被消化酶水解、降解。此研究解释了王浆微丝结构在自然低pH条件下发生缔合，但随后在蜜蜂幼虫肠道中pH升高状态下发生解离的深层原因，为后续蜜蜂级型分化相关研究提供了深层次的理论依据。

蜂王浆已被广泛应用于食品、药品和化妆品中。然而，蜂王浆可能导致的过敏反应是一个很值得

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