原发性骨髓纤维化

摘自TsiehSun,M.D.（孙捷）著，叶向军译，卢兴国审校《血液肿瘤图谱》（人民军医出版社，）

患者男，60岁。在一次常规体格检查时发现白细胞增多血小板少，另外患者躯干有新挫伤，过去几周擤鼻涕时有微带血性的分泌物。体格检查发现显著的脾肿大。HCT38.5%，Hbg/L，WBC54×/L，并见幼粒幼红细胞（图1）和泪滴状红细胞（图2）。骨髓涂片显示粒系左移，粒红比例13：1（图3）。骨髓活检显示骨髓纤维化（图4），网硬蛋白纤维显著增多（图5）。患者接受羟基脲治疗，白细胞数恢复正常，但血小板数持续下降，最终采取脾切除术（图6，7和8）。

图1外周血涂片显示一个中幼粒细胞和几个有核红细胞，符合幼粒幼红细胞增多症(Wright-Giemsa×)

图2外周血涂片显示红细胞大小不均特征并见一些泪滴状红细胞(箭头)(Wright-Giemsa×)

图3骨髓涂片显示粒系左移，粒红比值增高(Wright-Giemsa×60)

图4骨髓活检显示骨髓纤维化并有一个扩大的窦腔，由于纤维化所有巨核细胞变形而形成“流状”分布于骨髓（HE×20）

图5骨髓网硬蛋白染色显示网硬蛋白纤维显著增多(×60)

图6脾切除标本显示窦内窦外均有众多的巨核细胞和有核红细胞簇（HE×40）

图7脾切除标本因子VIII染色显示许多巨核细胞大小不一（×60）

图8脾切除标本髓过氧物酶染色显示髓细胞广泛浸润（×20）

慢性粒细胞白血病与原发性骨髓纤维化

细胞遗传学染色体核型：正常男性染色体核型-46，XY

荧光原位杂交：未检出BCR-ABL1融合产物

分析病例资料，外周幼粒幼红细胞和泪滴状红细胞增多，骨髓纤维化伴不典型巨核细胞过度增生和脾肿大伴髓外造血，已符合有重要诊断价值的慢性特发性骨髓纤维化三联征。然而，由于目前发现约50%的患者有JAK2突变，慢性特发性骨髓纤维化被认为是骨髓增殖性肿瘤，并已更名为原发性骨髓纤维化（PMF）[1～3]。它有许多别名，有些仍在当前文献中使用，包括原因不明的髓样化生、伴髓样化生的骨髓纤维化、伴髓样化生的骨髓硬化及慢性粒细胞巨核细胞骨髓增生症。

PMF的诊断标准有好几个方案。意大利协商会议通过的早期诊断标准包括两个必要标准和6个可选标准[4]。必要标准是：（1）弥漫性骨髓纤维化；（2）外周血细胞无Ph染色体或BCR-ABL基因重排。可选标准包括：（1）任何等级的脾肿大；（2）大小不均性红细胞异形，有泪滴状红细胞；（3）血中存在幼粒细胞；（4）血中存在幼红细胞；（5）骨髓切片中存在原始巨核细胞簇和异常巨核细胞；6）髓外造血。

原先的WHO标准包括临床表现和形态学表现[1]。临床表现是脾肿大及肝肿大，中度至显著贫血，白细胞和血小板可正常、减少或增多。外周血形态学表现包括幼粒幼红细胞增多症，显著的异形红细胞和泪滴状红细胞增多。骨髓标准包括：网硬蛋白和（或）胶原纤维增多，细胞容积比占减低，骨髓窦扩张，髓腔造血，中性粒细胞增殖，显著的巨核细胞增殖，巨核细胞异形性以及新骨形成（骨硬化）。对于纤维化前期的原发性骨髓纤维化，骨髓纤维化可较轻微或无，但有显著的骨髓增殖（细胞期）（图9）。与纤维化期相比，其他临床或形态学的变化较轻微或没有。

图9PMF细胞期(即纤维化前期)骨髓活检显示一些奇形怪状和深染核的巨核细胞(HE×60)

年提出的修订后WHO标准，将诊断条款简化为3个主要和4个次要标准[1，3]。主要标准包括：（1）存在巨核细胞增殖和异形性，通常伴随网硬蛋白和（或）胶原纤维增多，或在网硬蛋白纤维无显著增多的情况下，巨核细胞的变化须伴有粒细胞增殖，而且往往红细胞生成减少（即纤维化前的细胞期）。（2）不符合WHO的真性红细胞增多症、慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征或其他髓系肿瘤标准。（3）JAK2VF或其他克隆性标记（如MPLWK/L）的出现，如缺乏克隆性标记，应无潜在炎症或其他肿瘤疾病导致骨髓纤维化的证据。次要标准包括：（1）幼粒幼红细胞增多症；（2）血清乳酸脱氢酶水平升高；（3）贫血；（4）可触及的脾肿大。诊断PMF需满足三个主要标准和两个次要标准。

除了这些基本的形态学改变外，PMF患者的骨髓通常有窦状隙内造血、血管生成和骨硬化[5,6]。骨髓纤维化及其他改变的发病机理被认为是巨核细胞和单核细胞释放细胞因子。经常提到的细胞因子有β转化生长因子、血小板源生生长因子、原始纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶组织抑制物[6]。除脾脏外，髓外造血可出现在肝脏或其他器官。

临床上，患者可有贫血、分解代谢过度的症状（极度乏力、发热、盗汗和体重减轻），门脉高压，脾梗塞[5]。主要致死原因包括白血病转化、感染和出血。

PMF应与真性红细胞增多症（PV）和特发性血小板增多症（ET）相区别，后两个疾病也可以分别转化为红细胞增多症后髓样化生和血小板增多症后髓样化生[3，5]。PMF中巨核细胞大小差异很大，核与胞质比失常及深染、球状或不规则折叠的核[3]。这些奇形怪状的巨核细胞在另外两个疾病中不见。特发性血小板增多症通常外周血无幼粒幼红细胞增多，而骨髓也无伴左移的粒细胞增殖。真性红细胞增多症红细胞增多期红细胞总数、红细胞压积和血红蛋白的增高，可能有助于区别PMF。骨髓还显示红系明显增生，与PMF时所见的高M：E比值形成对比。但在PV消耗期，患者外周血可能有幼粒幼红细胞和泪滴状红细胞增多，骨髓细胞过多伴骨髓纤维化以及脾肿大伴髓外造血。在这一期，本质上与PMF不能区分[5]。

PMF还应与急性全髓增殖症伴骨髓纤维化相区别。与PMF相比，该疾病表现为外周血全血细胞减少和骨髓三系过度增生。可存在不同程度的骨髓增生异常，但无脏器肿大。骨髓增生异常综合征伴骨髓纤维化应从一个或多个细胞系的明显病态造血方面区别于PMF，一般不出现器官肿大。

除JAK2突变外，患者可出现其他核型异常。最常见的是del(20)(q11;q13)和del(13)(q12;q22)[6]。

1.ThieleJ,KvasnickaHM,TefferiA,etal.Primarymyelofibrosis.InSwerdlowSH,CampoE,HarrisNL,etal.eds.WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues,Lyon,France,IARCPress,,44–47.

2.TefferiA,VardimanJW.Classificationanddiagnosisofmyeloproliferativeneoplasms:TheWorldHealthOrganizationcriteriaandpoint-of-carediagnosticalgorithms.Leukemia;22:14–22.

3.TefferiA,ThieleJ,OrazA,etal.ProposalsandrationaleforrevisionoftheWorldHealthOrganizationdiagnosticcriteriaforpolycythemiavera,essentialthrombocythemia,andprimarymyelofibrosis:re

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